Yosuga no Sora es geht um die beiden Geschwister Haruka und Sora werden durch einen tragischen Autounfall schlagartig zu Waisen, was insbesondere Sora nur schwer verkraftet. Dies veranlasst den Jungen und Protagonisten des Spiels Haruka dazu, das neue Haus seiner Eltern zu verkaufen. So kehren beide zu ihrem ursprünglichen, ländlichen Wohnort zurück. Während Haruka versucht in den Gedanken an die Vergangenheit Kraft zu schöpfen, ist dies für Sora, die sich an der Gegenwart festhält, keine leichte Entscheidung, der sie nur widerwillig folgt. Dadurch sieht sie sich insbesondere gezwungen in den Armen ihres Bruders nach Beistand zu suchen. So verlässt sie nur selten das Haus und sieht sich nicht in der Lage die Schule zu besuchen, während ihr Bruder alte Bekanntschaften wieder neu aufleben lässt. So findet er sich schnell in der Mitte mehrerer Verehrerinnen wieder, was Sora an den Rand der Verzweiflung bringt.
So steht sie den Schülerinnen Nao, Akira, Kazuha und Motoka sehr abneigend gegenüber und versucht selbst ihren Bruder als Liebhaber zu gewinnen. Ab diesem Punkt trennt sich die Handlung des Spiels in fünf wesentliche Richtungen, an deren Ende er jeweils eine intime Beziehung zu einem der Mädchen aufgebaut hat und sich daraus entsprechende Konsequenzen für seine Schwester ergeben.
Im Anime wurde eine Mischung aus allen fünf Handlungsabschnitten gewählt.
